侵袭性垂体瘤和垂体癌

Aggressivepituitarytumoursandpituitarycarcinomas（侵袭性垂体瘤和垂体癌）

垂体前叶肿瘤虽然通常是良性的，但偶尔也会表现出侵袭性行为，侵犯周围组织，生长迅速，对常规治疗有抵抗力，并多次复发。在非常罕见的情况下，它们会转移，被称为垂体癌。经典型垂体瘤和垂体癌之间的时间可能为年，这意味着应定期对临床（侵袭和/或肿瘤生长）或病理（Ki67指数、有丝分裂计数和/或p53检测）标记提示侵袭性的患者进行监测。然而，尽管侵袭和增殖都有预后价值，但这些参数不能预测预后或无转移的恶性肿瘤。未来的研究应该集中在肿瘤细胞及其微环境的生物学上，有望改善治疗效果。目前，侵袭性垂体瘤的最初治疗方法通常是在专家中心重复手术或放疗。标准药物治疗通常对肿瘤进展没有影响，但可以长期维持，至少部分控制高分泌。在标准治疗无效的情况下，唯一正式推荐的治疗方法替莫唑胺仅对三分之一的患者有效。个性化使用新兴疗法，包括肽受体放射性核素疗法、血管生成靶向疗法和免疫疗法，有望改善这种严重疾病患者的预后。

起源于垂体前叶内分泌细胞的垂体瘤约占所有颅内肿瘤的15%，通常被认为是良性肿瘤。然而，局部侵犯周围结构发生在30-40%的外科治疗病例。此外，一些肿瘤表现出攻击性行为，需要多线疗法；在特殊情况下，它们会转移，然后被标记为垂体癌。垂体癌不同于垂体转移瘤，垂体转移瘤主要起源于乳腺癌或肺癌，而肾癌、前列腺癌、结肠癌和其他癌症更为罕见。

就其定义而言，年世界卫生组织（WHO）垂体瘤分类和年欧洲内分泌学学会（ESE）侵袭性垂体瘤（APT）和转移癌指南对垂体癌进行了定义。即使在没有明显转移的情况下，一些垂体前叶肿瘤也表现出几乎相同的侵袭行为，并导致发病率和死亡率的增加；然而，它们的定义并不那么明确。世卫组织不把APTS视为单独的实体；年WHO分类10中出现的非典型腺瘤概念已从年版本中删除。相比之下，ESE指南将APT定义为对标准治疗（即手术、常规药物治疗和放射治疗）无反应且出现多处局部复发的肿瘤。此外，关于攻击性的临床病理相关性仍然很差，对未来侵袭性行为的预测（这将大大有助于临床管理）仍有争议。有希望的是，识别额外的预后和治疗标志物将使个性化和及时的治疗决策在未来成为可能。改善垂体前叶肿瘤的分类，提高对其瘤内和瘤间异质性的理解，以及对其相关肿瘤微环境（TME）的了解，将进一步有助于治疗决策。事实上，如果标准疗法和推荐的一线化疗药物替莫唑胺都失败了，目前还没有针对APTs和癌症的循证治疗。新出现的选择主要是肽受体放射性核素治疗（PRRT）、分子靶向治疗和免疫治疗，尽管前景看好，但迄今为止效果有限。在这里，我们概述了APTs和垂体癌，包括它们的流行病学和诊断，与它们的侵袭性有关的可用预测标志物和潜在因素，以及当前和新兴的治疗方法。目的是向读者提供在治疗这些罕见但具有挑战性的肿瘤时可以轻易实施的关键临床方面，并提供可能改善患者预后的概念和观点。

图1垂体前叶肿瘤的肿瘤生长和治疗反应评估。为了确定侵袭性垂体瘤并决定其治疗，肿瘤生长和治疗反应的评估至关重要。在这里，我们提出了临床相关的浸润性肿瘤残留、临床相关肿瘤生长、异常快速的肿瘤生长率和进展性疾病的工作定义，这些定义可以很容易地应用到实践中。值得注意的是，与临床相关的肿瘤生长可以独立于肿瘤大小的增加而发生（因此不仅在进展性疾病中可见）。相反，进行性疾病可能是，也可能不是，临床相关肿瘤生长的原因。aA临床相关侵袭性肿瘤残余物是一种肿瘤残余物，由于其尺寸和/或位置，已经导致视交叉和/或颅神经受压，但无法安全再次手术或没有任何生长边缘（也就是说，即使在最小的进一步生长的情况下，它也会导致视交叉和/或颅神经受压，或者需要额外的手术才能安全地进行放射治疗）。b临床相关肿瘤生长是指导致新的、恶化的或即将出现的神经眼科体征和症状的肿瘤生长。C进展性疾病是指肿瘤最长直径（通常是唯一的）增加20%。如果神经外科手术后出现多房肿瘤残留（例如，在两个海绵窦中）由于无法进行体积评估，应单独考虑肿瘤残余物。dAn异常快速的肿瘤生长率是在6-12个月内，最长肿瘤直径增加20%（对于独特肿瘤肿块）或最长直径总和增加20%（对于多房肿瘤残余物）（只有年度MRI可用时为12个月）。

图2泌乳素-垂体癌的自然病程，初始诊断和检测转移之间有很长的时间（BOX1）。

a首次经蝶手术后3个月，经T1加权钆增强的垂体冠状位MRI图像，显示主要为出血性鞍内肿瘤残留。

b首次诊断后12年，T1加权钆增强冠状垂体MRI图像，显示鞍上和巨大的左侧海绵窦肿瘤扩展。

c初始诊断后12年的全身18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET图像，显示多发转移。

d初始诊断12年后的d轴18F-FDGPET/CT融合图像，显示鞍区和第四脑室转移水平的高摄取。

e校正衰减轴向18F-FDGPET图像，初始诊断后12年，显示鞍区和第四脑室转移水平的高摄取。

图3泌乳素-垂体癌的一个不寻常过程，从最初诊断到检测到转移的时间很短（方框1）。

a诊断时T2加权垂体轴位MRI图像（左上）、诊断时的T2加权垂体冠状位MRI图像（左下）、诊断时的表观扩散系数（ADC）加权垂体轴位MRI图像（右上）和诊断时的T1加权钆增强垂体轴位MRI图像（右下）。鞍源性肿瘤呈白色，表明肿瘤向左侧海绵窦和左侧眶后区大量鞍外扩展。

b全身18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET图像，在初始延伸检查时（左图；显示无远处转移）和4个月后（右图；显示多个肝脏摄取部位）。

c校正衰减轴向18F-FDGPET肝脏图像在初始延伸检查时（左上角）显示无可见转移，4个月后（右上角）显示多发转移，描述为局灶性摄取。初始伸展检查时（左下角；正常）和4个月后（右下角；显示多发转移灶描述为局灶性摄取）的轴位18F-FDGPET/CT融合肝脏图像。

d首次扩展检查后4个月，T2加权垂体冠状位MRI图像（左图）、T1加权钆增强垂体冠状位MRI图像（中图）和T1加权钆增强垂体轴位MRI图像（右图）显示稳定的垂体瘤图像。

图42b级乳滋养细胞肿瘤的组织病理学特征。该2b级乳滋养细胞肿瘤由表达催乳素（b部分；抗催乳素免疫染色，）和PIT1（c部分；抗PIT1免疫染色，）的轻度嗜碱性肿瘤细胞（a部分；苏木精、福禄考碱和藏红花染色，）组成。肿瘤表现出大量有丝分裂（n2/10高倍视野；在d部分中圈出；苏木精、福禄考碱和藏红花染色，），Ki67增殖指数为16%（e部分；抗Ki67免疫染色，），并且p53阳性（f部分；抗p53免疫染色，）。

图5与和/或影响垂体前叶肿瘤侵袭性相关特征（侵袭、增殖、进展）的TME成分。当攻击性相关特征显示在括号中时，相应的肿瘤微环境（TME）成分已显示与该特征相关。在所有其他情况下，TME成分已被证明在体外影响垂体瘤细胞系和/或人类垂体瘤各自的侵袭性相关特征（侵袭或增殖）。

图7侵袭性垂体瘤和垂体癌的建议治疗方法。生长抑素受体PET/CT（虚线）阳性的患者可尝试使用阿培肽受体放射性核素治疗（PRRT）代替替莫唑胺（TMZ）。从这一点来看，局部区域治疗也可用于局部、低负荷转移性疾病或全身治疗的分离反应。

讨论

APTs和垂体癌是一种罕见的肿瘤，尤其难以治疗。临床上，APT是侵袭性肿瘤，肿瘤生长和/或复发异常迅速。垂体癌是转移性肿瘤，在大多数情况下是分泌性肿瘤。促乳激素和促肾上腺皮质激素肿瘤是APTs和垂体癌最常见的亚型。当最初无症状的垂体瘤演变为功能性肿瘤或存在部位特异性症状时，如果生化和放射学检查结果不一致，应怀疑诊断为垂体癌。

在病理学方面，临床病理学联合分类已证明其在预测潜在攻击行为方面的价值。重要的是，一些高度增殖的APT可能被认为是具有恶性潜能的肿瘤。在治疗方面，这些肿瘤要么没有反应，要么表现出复发，尽管传统疗法的最佳使用。此外，只有不到一半的肿瘤对唯一正式推荐的化疗药物替莫唑胺有反应。鉴于需要多模式治疗，这些病例应始终在多学科小组内讨论。然而，即使采用这种方法，由于缺乏足够的循证数据可供依赖，它们的管理通常也不会简单明了。当团队在处理这些罕见肿瘤方面几乎没有个人经验时，临床决策可能更具挑战性。在这种情况下，我们强烈建议在更广泛的层面（例如，由国家肿瘤委员会）讨论该病例，或将其提交给具有所需专业知识的中心。我们建议的APT和垂体癌治疗方法如图7所示。

不幸的是，由于这些肿瘤既罕见又具有异质性，临床经验的积累是缓慢的，并不总是来自临床试验。该领域的临床试验通常规模较小，但来自大型系列和协作研究（如ESE调查）的数据可能非常有用。建立此类肿瘤的国家和国际登记册也将有所帮助。

我们认为，在APT和垂体癌中迫切需要解决的重要方面包括确定未来攻击行为的早期预后标志物、治疗反应标志物以及最佳治疗持续时间、顺序和组合。这些知识，再加上对垂体瘤生物学的进一步了解，特别是肿瘤的遗传学、表观遗传学和微环境如何相互作用，有望实现更个性化和及时的治疗决策，并在这种罕见但严重的情况下改善患者的预后。

转载请注明：http://www.lzbgi.com/ystl/13565.html