明玥一问一答垂体微腺瘤术后闭经2年,

问：患者28岁，曾生育过一个孩子，2年前因闭经、高催乳素血症，做核磁发现患垂体微腺瘤，给予手术治疗。术后查催乳素在正常范围，一直未服溴隐亭，也未继续监测催乳素，术后闭经至今（术后一直未来月经）。目前有恶心，呕吐，查怀孕40余天。化验：PRL:mIU/L，hCG:mIU/ml，催乳素轻度升高。问题：1、患者近2年由于没有明显临床症状，故一直未做核磁。目前需要做头颅核磁吗？2、催乳素略高，对胚胎有影响吗？需要服溴隐亭吗？需要服多长时间？

明玥太原市妇幼保健院李艳老师解答：

一、高催乳素血症相关内容

1、催乳素升高的原因：催乳素由腺垂体的催乳素细胞合成和分泌，垂体的催乳素细胞受催乳素抑制因子（常见的为多巴胺、γ-氨基丁酸）和催乳素释放因子（常见的有促甲状腺素释放激素、血管活性肠肽、血管紧张素等）的调控。一般情况，催乳素抑制因子占主导地位，多巴胺作用于催乳素细胞表面，抑制催乳素的生成和分泌，所以催乳素一般是不高的，但是当发生以下情况，可以导致催乳素升高：生理性高催乳素血症（催乳素为应激激素，很多生理因素会影响催乳素水平，血清催乳素水平在不同的生理时期有所改变，甚至是每天每小时都会有所变化）、药物性高催乳素血症、病理性高催乳素血症（如通路受阻：下丘脑催乳素抑制因子不足或下达至垂体的通路受阻、垂体肿瘤、原发性和继发性甲状腺功能减退、慢性肾功能衰竭、肝硬化或肝性脑病、特发性高催乳素血症等），其中垂体肿瘤中45%见于分泌催乳素的肿瘤，催乳素肿瘤时血催乳素非常高，催乳素值与肿瘤体积呈正相关。但是如果是无功能肿瘤，催乳素可能并不是很高，但肿瘤体积却比较大。

2、高催乳素血症影响月经的机制：催乳素升高会作用于下丘脑，抑制GnRH的释放，从而影响LH和FSH的分泌。作用于卵巢，抑制雌激素的分泌，影响卵泡的发育。高催乳素对性腺轴及月经的影响由轻到重：①黄体功能不全。②稀发排卵、无排卵。③低促性腺激素性闭经：此时FSH、LH、雌激素都非常低。

3、高催乳素血症的治疗方案有：药物治疗、手术治疗、放射治疗。

（1）药物治疗：患者临床上无明显肿瘤压迫症状，则首选药物治疗：多巴胺激动剂，多用溴隐亭。溴隐亭是多巴胺受体激动剂，可以与垂体催乳素细胞上面的多巴胺受体相结合，从而抑制催乳素的释放。我们希望它与多巴胺D2受体相结合，但是它的特异性比较差，除了与D2受体相结合外，还与D1受体相结合，从而可导致体位性低血压和胃肠道反应。所以要叮嘱患者服药时需要餐中服，先服半片，3～4天适应后再加半片，一直加到所需用的剂量。溴隐亭每天最大使用剂量可为15mg，如仍不能使催乳素降至正常，或垂体腺瘤体积缩小未达到50%，则为溴隐亭抵抗，此时可考虑使用卡麦角林，仍有50%以上有效。

（2）手术治疗，适应证有

①药物治疗无效或者欠佳者。

②药物治疗反应大不能耐受者。

③巨大垂体微腺瘤伴有视力视野障碍，有明显的颅内占位性病变。

④侵袭性的垂体微腺瘤伴有脑积液鼻漏者。

⑤不愿意长期服用药物治疗的建议外科手术治疗。

垂体微腺瘤术后60%～90%催乳素水平可达到正常，大腺瘤术后50%催乳素水平可达到正常。垂体肿瘤没有包膜，手术弊端：要么切的太过了，术后发生垂体功能低下。要么切不干净，术后仍需使用药物来治疗。术后第一天的催乳素值与5年复发率息息相关，如果术后即刻查催乳素小于10ng/ml，则术后5年无复发。

（3）放射治疗：主要适用于大的侵袭性的肿瘤，术后残留或复发的，药物治疗无效或不能耐受药物治疗不良反应的患者，有手术禁忌或者拒绝手术的患者以及部分不愿长期服药的患者可以放射治疗。但是放射治疗有两个最大的缺点：①疗程长，使用一段时间以后催乳素才能逐渐下降。②最大的副作用就是它可以使93%的患者发生垂体功能低下。

二、排卵障碍分类

1、世界卫生组织WHO把排卵障碍分为三型，这一分类法，自上世纪80年代后即得以应用，我将这一分类法延伸，但前提需要排除下生殖道性闭经、先天性无子宫、性发育异常、妊娠等疾病，排除这些问题后再来以孕激素试验、雌孕激素试验划分型别，根据不同型别使用不同方案来治疗，这样诊断与治疗则非常清晰明了。

Ⅰ型：内源性促性腺激素降低，雌激素水平极低，其中也包括FSH、LH正常，但雌激素很低，是中枢性闭经的特殊类型，此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。

Ⅱ型：促性腺激素水平正常，有一定内源性雌激素，此型多见于多囊卵巢综合征、卵巢储备功能降低、体重异常、部分甲状腺、肾上腺功能异常等疾病导致的排卵障碍，此型孕激素试验阳性即撤退后有出血。

Ⅲ型：高促性腺激素性性腺功能低下，此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。

2、那么高催乳素血症应该划分到哪一型中呢？因为催乳素升高以后，会作用于下丘脑，影响GnRH的释放，作用于卵巢，抑制卵泡的发育，影响雌激素的生成；所以高催乳素血症对于月经的影响由轻到重是：黄体功能不足、稀发排卵、无排卵、低促性腺激素性闭经。根据以上情况：高催乳素血症如果表现为低促性腺激素性闭经，则划分为I型中，此时孕激素试验阴性即无撤退性出血。如果为稀发排卵或无排卵则划分为II型中，此时孕激素试验阳性，撤退后有出血。我们也可以把高催乳素血症引起的月经紊乱划分为排卵障碍第IV型，因为高催乳素血症治疗时不需要雌激素，也不需要孕激素，是需要使用多巴胺受体激动剂来治疗的。

3、如果孕激素试验阴性，则需要做雌孕激素试验。

①如果孕激素试验阴性、雌孕激素序贯试验阴性,对于继发闭经患者来说，则为子宫性闭经；

②孕激素试验阴性，雌孕激素试验阳性：包括I型排卵障碍和III型排卵障碍，我们也可把这2型统称为低雌激素性闭经。雌激素低，必定孕激素也低，因为雌激素低，表明卵泡不能发育，而只有卵泡长大并且排卵后，才能分泌孕激素，所以I型排卵障碍和III型排卵障碍是既缺雌激素又缺乏孕激素。妇科内分泌治疗原则：缺什么，补什么，此时既要补充雌激素，又要补充孕激素,复方制剂（来月经方案）：克龄蒙、芬吗通；

③孕激素试验阳性：为II型排卵障碍，使用孕激素就可以出血，说明患者能分泌生理剂量的雌激素，雌激素使她的子宫内膜增长到一定厚度，在使用孕激素后，能发生撤退性出血，所以II型排卵障碍是不缺雌激素，只缺孕激素，故只需要补充孕激素，是不需要补充雌激素的。

三、分析病例

患者因闭经，高催乳素血症，做头颅核磁发现垂体微腺瘤，选择手术治疗，因为患者术后检查催乳素正常，故未进行后续对催乳素的检测，术后闭经至今。目前考虑可能会发生的情况：

1、术后催乳素一直处在正常范围，但是仍然闭经，可能的原因：

（1）子宫性闭经：患者由于某些原因如多次流产、严重盆腔感染，损伤了子宫内膜，发生了子宫性闭经，虽然催乳素正常，有排卵，但持续闭经。此患者目前已经妊娠，故暂不考虑此疾病。

（2）此患者与排卵障碍相关的原因不仅仅是催乳素高，可能还存在其他原因，比如多囊卵巢综合征、卵巢储备功能降低等原因，也就是说，即使此患者催乳素正常，也可能还会发生月经稀发或闭经（Ⅱ型排卵障碍），患者偶有排卵，正好受孕。

2、患者术后发生了Ⅰ型排卵障碍，虽然FSH、LH貌似在正常范围，但是雌激素很低，单用孕激素不能发生撤退性出血。此时患者的卵泡不能被自行募集，不能长大，如果有生育要求，需要使用促性腺激素来治疗。此患者自行排卵受孕，暂不考虑此种情况。

3、患者术后垂体催乳素肿瘤复发，催乳素逐渐升高，导致稀发排卵或无排卵。如果催乳素很高，抑制了性腺轴，则发生了低促性腺激素性闭经；如果仅为轻度升高，则发生了Ⅱ型排卵障碍，此时如果偶有排卵，则有受孕可能。

4、在《高催乳素血症治疗指南与共识》中：在妊娠期间,血清催乳素可以升高10倍,而且雌激素刺激催乳素细胞增生,垂体体积也可以增大1倍以上。孕期催乳素的升高并不能反映垂体瘤的体积和肿瘤生长活力，故不建议在妊娠期间测定催乳素。对于垂体微腺瘤或大腺瘤的妊娠患者，不建议在妊娠期间做常规垂体核磁，如果妊娠期间催乳素瘤患者出现严重头痛和（或）视野改变，应做正规的视野检查、核磁共振。

5、通过以上分析，患者目前妊娠，可能的原因为：

（1）此患者与无排卵相关的原因不光是催乳素高，可能还存在其他原因，患者偶有排卵，发生受孕；

（2）患者术后垂体催乳素肿瘤复发，催乳素逐渐升高，抑制了性腺轴，发生了II型排卵障碍，此时如果偶有排卵，则有受孕可能。

（3）如果发生了第二种情况，一般来说，分泌催乳素的垂体微腺瘤或大腺瘤往往分泌催乳素较高，尤其大腺瘤，所以往往会导致I型排卵障碍，很少为II型排卵障碍。假使即使发生了分泌催乳素的微腺瘤，由于孕期微腺瘤发展成为大腺瘤的几率只为2%～3%，所以孕期不需要启动溴隐亭来治疗。

（4）目前患者催乳素仅为轻度升高，故只需观察即可,不需要使用溴隐亭治疗。

作者简介

李艳

太原市妇幼保健院生殖内分泌科、青春期保健科、更老年保健科主任

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