系统综述垂体腺瘤和心理精神状态表现

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《NeurosurgicalReview》杂志年7月27日在线刊载意大利的PertichettiM,SerioliS,BelottiF,等联合撰写的综述《垂体腺瘤和神经心理状态：系统文献综述Pituitaryadenomasandneuropsychologicalstatus:asystematicliteraturereview.》（doi:0./s-09--z.）。与垂体腺瘤(PAs)相关的神经认知和心理学的功能障碍与临床相关，但可能报道较少。本综述的目的旨在对垂体腺瘤(PAs)患者的神经心理状态、精神病理学和感知（perceived）生存质量(QoL)进行更新。在PubMed和Scopus数据库进行系统检索，以确定关于垂体腺瘤(PAs)的神经认知、精神和心理障碍的报告。改变的发生率，生存质量评估，和使用的测试也被记录。遵循PRISMA准则。在62,篇已确定的文章中，02项研究纳入到系统综述。库欣病(CD)的神经认知功能障碍发生率为5-83%，肢端肥大症(acromegaly)的神经认知功能障碍发生率为2-33%，主要影响记忆力和注意力。22%的无功能(NF)垂体腺瘤患者的记忆发生改变。40%的CD库欣病(CD)患者生存质量恶化。库欣病(CD)患者的精神障碍患病率为77%，肢端肥大症的精神障碍（psychiatricdisorders）患病率为63%，主要与抑郁症有关，其次是精神病和焦虑。库欣病(CD)的精神疾病（psychopathology）患病率高达83%，肢端肥大症的精神疾病患病率为35%。观察到库欣病（CD）患者在术后学习过程、整体记忆、视觉空间技能和语言技能方面的改善。无功能垂体腺瘤（NFPAs）患者，短期记忆和精神运动速度得到改善。库欣病（CD）和肢端肥大症患者术后生存质量、躯体症状、强迫症和应对策略（copingstrategies）都有改善。在放疗后的报告中则并不一致。所使用的测试有很大的变异性。垂体腺瘤（PAs）最近被证明与神经认知和神经心理功能以及生存质量的改变有关。这些数据表明，多学科评估对最佳管理的重要性。引言垂体腺瘤(PAs)占所有颅内肿瘤的0-5%，临床上分为功能性腺瘤，如果它们导致激素分泌超量，以及无功能性腺瘤，更常见由于肿块占位效应对垂体腺或周围结构的影响而引起临床症状。神经认知障碍，尤其是指记忆和执行功能，在垂体腺瘤（PAs）患者中也已有报道。许多因素可能导致这些功能障碍，包括由于肿瘤肿块占位效应、手术或放射治疗导致激素失衡（imbalance）或对于正常的记忆处理很重要的神经解剖结构的失灵（malfunction）。此外，有几项研究证明，垂体腺瘤患者虽然有长期的治愈，但对生存质量(QoL)有持续性损害，表现出较低的有效应对策略（copingstrategy），以及精神病理学障碍的患病率的增加，以及较高的适应不良人格特征（maladaptivepersonalitytraits.）的发病率。本综述的目的旨在提供有关垂体腺瘤患者神经心理状态、他们的感知生存质量（perceivedQoL）、以及存在的相关的精神症状的最新资料。第一个目标是描述这些改变的患病率（theprevalenceofthesealterations）。此外，本综述还提供不同的研究方法的数据，用于研究这些患者的神经心理功能。材料和方法遵循优先报告项目的系统评价和荟萃分析(PRISMA)指南(图)检索策略

在年月，对PubMed和Scopus电子数据库进行系统检索，使用关键词:"neuropsych*""psych*""cognitive""neurocognitive结合“pituitary”、“pituitaryadenoma”、“function*adenoma”、"nonfunction*adenoma"、"PRL"、"GH"、"ACTH"、"TSH"、"FSH"、"LH","prolactinoma”、“acromegaly”、"“gigantism"、"Cushing"、"Nelson""hyperthyroidism"、“galactorrhoea”、“amenorrhea”、“sexualdysfunction”、““sexualmalfunction”、以及“gonadotrophic”。年月之前发表的英语研究报告也包括在内。

研究的选择去除重复后，分别由两名研究人员(MP和SS)独立审查标题和摘要，以确定的所关心的文章。产生的分歧通过与有关的第三名研究人员(FB)讨论解决。我们纳入的一些研究所使用的是:()神经心理测试的定量结果，(2)解剖和功能神经影像学研究(MRI，功能磁共振成像(fMRI)，以及(3)将生存质量（QoL）作为参数，清晰的描述测量方法及定量结果。排除标准为:()无新的数据的概述，(2)病例报告，(3)患者未见垂体腺瘤的基于激素变化的研究，以及(4)基于未见垂体腺瘤的医源性改变的研究。结果数据按临床垂体腺瘤亚型划分(库欣病，肢端肥大症，泌乳素瘤，以及无功能垂体腺瘤；功能性促性腺激素腺瘤和TSH腺瘤因为罕见未予考虑)。然后将文章再细分为两组:()研究报告患者与对照组之间的神经认知功能的变化、生存活质量的改变、心理和精神病学障碍等统计学上的显著改变，以及(2)论文记录的上述变量在手术或放疗后在统计学上的显著变化。对每个垂体腺瘤亚型进行统计学显著性数据的分析。此外，文章报的神经认知功能障碍、生存质量改变、心理学和精神疾病障碍的患病率也包括在内。记录用于评估每个垂体腺瘤亚型的测试。考虑到研究的异质性和频繁进行的不恰当的试验，进行重要研究的亚分析（sub-analysis）(即，文章报道的数据至少要有50例患者)。结果去除重复，共检出62篇文献。通过标题和摘要分析，识别出共55篇文章供全文分析。确定97篇文章符合要求；系统评价中纳入02项研究(图.)。根据垂体腺瘤亚型，有关肢端肥大症的45篇，库欣病（CD）的65篇，无功能垂体腺瘤22篇，泌乳素瘤（PRL）篇。关于神经认知功能障碍、生存质量改变、心理和精神疾病障碍的详细结果见补充表。分泌ACTH的和分泌GH的垂体腺瘤被研究最多。根据所涉及的功能，库欣病（CD）患者的神经认知功能的变化范围从5%到83%。影响最大的功能是记忆，其次是注力意，逻辑推理能力，语言技能，视觉构建能力，和视觉空间能力。在肢端肥大症患者，神经认知功能障碍的患病率为2%-33%，主要与记忆力和注意力有关。另外，22%的无功能垂体腺瘤（NFPA）患者也被观察到有记忆力的改变。未发现有与PRL相的关数据。有关生存质量（QoL）的结果只有与库欣病（CD）有关的报道；结果导致大约40%的患者发生了改变。在精神障碍方面，库欣病（CD）患者的患病率为77%，以抑郁症为报告最多的障碍，其次为焦虑、精神病、双相情感障碍。库欣病（CD）患者的精神疾病的患病率为24%-83%，行为障碍患病率为86%。在肢端肥大症患者中，观察到35%的患者有精神疾病表现。多达63%的患者存在精神障碍，其中大多数为抑郁症或情感精神障碍。只有一项研究报告无功能性垂体腺瘤（NFPA）和泌乳素型垂体瘤患者的精神障碍的患病率，尽管没有区分不同的垂体腺瘤亚型，但报告的罹患风险（lifetimerisk）为44%。补充表2-4描述的研究报告显示，与对照组相比，垂体腺瘤患者的神经认知功能、生存质量、心理和精神疾病障碍发生统计学的上显著变化。补充表5-7总结了术后神经认知功能、生存质量和精神疾病方面的研究结果。补充表8报道用于调查垂体腺瘤患者认知状态、生存质量和精神疾病状态的测试和问卷。32个结果纳入亚分析。2篇文章报道的是库欣病（CD），22篇报道的是肢端肥大症，7篇报道的是PRL,6篇报道的无功能性垂体腺瘤（NFPA）的数据(见表)。讨论垂体腺瘤（PAs）最近被不同作者证明与认知和神经心理功能的改变有关。在年的第一批研究中，Grattan-Smith等记录到垂体肿瘤患者常见神经心理损伤，并强调过去在这方面没有足够地重视。在下丘脑-垂体环境水平的神经调节或神经传递障碍可能与较差的检测结果，以及虽然这些病因推测是模糊的，他们代表了第一次尝试在生理学和解剖学上定义垂体疾病患者经常表达的神经心理学主诉的本质有关。Wang等最近报道高发生率的术前认知功能障碍术后有改善。尽管没有进行系统性评估，但作者总结认为激素紊乱可能是认知障碍的一个主要因素，并将其归因于伴随内分泌障碍改善的术后认知功能的改善。因此，有可能假设是一个特定的与激素相关的原因，而不是一种非特异性的与肿块相关的效应，导致神经认知表现的恶化。关于因垂体腺瘤接受治疗的患者的认知功能的文献表明即使是在其他导致认知功能障碍的原因已被排除的情况下，大多数有记忆和额叶执行功能受损。其他作者报告了以下功能或病理的改变:冲突监控和抑制（conflictmonitoringandinhibition），语言以及视觉记忆，应对策略和疾病感知，焦虑相关的人格特征和追求新奇的行为，心理病理学，和情绪问题。Hendrix等显示垂体腺瘤向鞍上扩张与较差的神经认知表现有关。接受垂体疾病成功治疗的患者表现出更高的精神疾病的患病率和更加适应不良的人格特点，提示以前激素过量对中枢神经系统的影响可能是长期持续的。所有这些机制的最终结果导致整体生存质量恶化。库欣病库欣病是一种由垂体腺瘤促肾上腺肾上腺皮质激素(ACTH)过量产生刺激肾上腺分泌过多的皮质醇引而起的疾病。活动性库欣病患者会出现认知障碍，尤其是记忆力，和精神疾病。几项研究也报告在视觉和空间信息，推理，语言学习和语言表现方面受损。在认知中结构很重要，尤其是语言功能，如海马和额叶皮质，都富含糖皮质激素(GC)受体，且尤其易受库欣病中出现的皮质醇过多的伤害。也有描述存在前扣带回皮层萎缩。不同的作者也报道有白质的病变，可能是因为高血压。在大多数库欣病患者中可以发现海马体积损失，并含糖皮质激素(GC)引起降葡萄糖利用率降低会导致脑萎缩，神经发生损伤，神经营养因子减少；这些也可能解释糖皮质激素诱导脑萎缩和海马变化的机制。虽然Toffanin等报道手术后皮质醇正常化后，有海马体积的增加，前额皮质的持续性和连通性改变，提示内分泌缓解后大脑的改变不能完全可逆。据报道，86%的库欣病患者和0%的对照组患者存在脑容量的明显损失；皮质醇水平的正常化与仅部分脑萎缩逆转有关。在不同的研究中观察到，情绪不稳定，抑郁障碍，焦虑症状，冲动，记忆力减退，认知障碍，社交恐惧症，冷漠，视觉和空间能力下降，推理能力减退，语言学习和语言表现能力退化，选择性注意力下降，在处理表情的过程中内侧前额叶皮层（medialprefrontalcortex，mPFC）激活减少，以及改变决策。在不考虑病因的情况下，这些发现也可以出现在库欣综合征(CS)的病例中，提示与激素相关的病理生理学。手术成功后，精神疾病有所减弱，但是情绪和行为似乎没有正常化。长期缓解后，库欣病（CD）患者仍显示生存质量有下降，且认知功能受损。记忆力表现（mnesicperformance）受损随年龄增长而增加，但糖皮质激素（GCs）的高分泌对库欣综合征患者的个人认知表现也有“衰老样（aging-like）”的影响。精神方面据估计，54-85%的库欣病患者表现为情感变化的患病率的增加，如焦虑、躁狂、情绪不稳、忧郁症和脑萎缩冷漠，即使是在长期缓解之后。然而，总体的精神疾病却显著下降，从活动性库欣病时期的66.7%显著减少到缓解后3个月时的53.6%、6个月时的36%，2个月时的24.%。与肢端肥大症患者相比，库欣病患者表现出，高度焦虑和低的外化行为相结合的明显的个性特点的模式，但只在一部分是无功能性垂体腺瘤（NFPA）患者中有。关于精神症状，重度抑郁症是库欣病中最常见的，发生在50-80%的患者。也会发生躁狂、偏执、急性精神病、焦虑和无端恐慌症（panicattacks）。Starkman等报道植物神经功能也会受损(性欲下降和失眠)。成功生化治疗库欣病后，精神疾病症状减轻，但患者仍然表现出较高的情感障碍和冷漠的患病率。Milian等，报告与库欣病相关的精神疾病的性别差异；以前的皮质醇增多症的长期生化作用与男性有关，而存在合并症/应急(stressors)与女性相关。Loosen等研究库欣病（CD）患者的亲属，并发现他们出现广泛性焦虑障碍和恐慌症（panicdisorder）的发生率是重度抑郁症(MDD)患者的亲属的四倍；此外,他们报道在库欣病中，抑郁症（depression,）和药物滥用（substanceabuse）可能是相关的，虽然对这种联系的性质的理解由于这些疾病各自病因的异质性而变得复杂。为了解释库欣病的精神病的临床表现，Valassi等研究了调节下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)并在大脑控制区域高表达以控制情绪和对压力的反应，和唾液皮质醇(SalE)的浓度的脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)。他们的结果表明脑源性神经营养因子（BDNF）水平较低，与“治愈的”库欣综合征（CS）中的情感变化有关，而唾液皮质醇(SalE)的水平的提高也可能与这些患者的情感状况较差有关。生存质量不同的作者证明活跃的库欣病（CD）与生存质量受损是相关的。虽然治疗后已描述有部分解决，较长期的随访有残留损害。事实上，92%接受了手术治疗的库欣病患者会达到生化缓解的标准，但只有80%的患者会觉得自己已被治愈。与其他垂体腺瘤相比，库欣病的生化缓解与在生存质量测量方面的最小改善有关。库欣病，即使在生物化学稳定的情况下，也可能有长期的对情绪和社会功能的不良影响。根据Santos等人认为，库欣综合征（CS）的治疗改善了患者的感知生存质量，但它往往需要经过许多个月，而且经常从未正常化。此外，缓解会降低死亡率，而并发症的发病率仍然持续，包括心血管病的风险。因此,病人由于长时间暴露在皮质醇水平升高的环境中，会因为合并症，可能会出现严重的临床负担，死亡率增加，生存质量下降。[88]生存质量也会因神经精神疾病症状而受损，可能主导临床表现，对病人处理疾病的方式也会影响很大。适应不良的应对策略（Maladaptivecopingstrategies）(抑郁应对，轻视[trivialization]和一厢情愿[wishfulthinking])促使精神的生存质量（mentalQoL）受损，以及抑郁程度的增加，因此影响社会心理健康(psychosocialwell-being)。因此，对每个库欣病患者生存质量的评估作为一个独立因素是很重要的，并作为在他们的治疗中的应包涵的整体的观点，例如以积极的应对方式进行心理训练。肢端肥大症肢端肥大症是由分泌过量的生长激素(GH)的垂体腺瘤引起的。生长激素受体存在于海马体，杏仁核，小脑和大脑皮层，虽然IGF-受体存在于杏仁核，海马、海马旁回和前额叶皮层。活跃的未经治疗的肢端肥大症患者表现为在注意力、信息处理速度、警觉性、视觉和语言记忆力，执行能力和决策制定的表现等方面的轻度至中度的神经认知缺陷。这些与长期接触的生长激素和IGF-高水平有关，其严重程度随着激素分泌过量而增加。尤其是，IGF-高水平和疾病持续时间可能导致执行功能的特定方面的损害。对肢端肥大症认知功能障碍的评估已经显示出矛盾的结果。不同的作者报告长期治愈的肢端肥大症患者有正常的认知功能，而其他研究证明。相比未经治疗的患者，治愈的肢端肥大症患者并没有获得更好的认知测量结果，而相反，病程的长短或缓解与神经认知状态有关，提示长期暴露于GH/IGF-高分泌的影响可能对大脑功能有长期影响。Sievers等首次提供在体内证明随着灰质和白质总体积的增加，肢端肥大症的宏观大脑结构受到干扰的。这些变化似乎发生在激素过量的前0年，代价是脑脊液（CSF）的隔间（theexpenseoftheCSF

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