综述进袭性垂体瘤的治疗

引言

垂体腺瘤和垂体癌是来自腺垂体内分泌细胞的肿瘤。绝大多数这些肿瘤是良性的，或是临床上不明显，或是很容易通过标准治疗(手术、根据肿瘤类型的常规药物治疗，在某些情况下还可以进行放射治疗)进行治疗。然而，一些垂体肿瘤表现出进袭性行为，这仍然难以预测，在特殊情况下可能会转移。虽然进袭性垂体瘤和垂体癌是罕见的，它们是一个重要的课题，因为它们导致致死致残率的增加，仍然具有挑战性的管理。表1显示了垂体腺瘤、进袭性垂体瘤和垂体癌的患病率。

表1垂体腺瘤、进袭性垂体瘤和垂体癌的患病率

在本章中，我们将涵盖关键的临床方面，包括这些肿瘤的定义、诊断、随访，手术治疗，以及可能带来进袭性行为的因素。我们将不涉及放疗或进袭垂体瘤的药物治疗，因为这些主题涵盖在前面章节和在后续章节。

进袭性垂体瘤的定义

年，欧洲内分泌学会(ESE)发布进袭性垂体瘤和垂体癌的管理指南。这些指南建议，对于放射影像学上的侵袭性肿瘤和异常快速肿瘤生长率的患者，或尽管采用最佳标准治疗(手术、放疗和常规药物治疗)，但仍有临床相关肿瘤生长的患者，应考虑进袭性垂体瘤。这个定义似乎很简单；然而，一方面，指南警告说侵袭性本身并不等同于进袭性肿瘤，另一方面，指南没有定义什么代表“临床相关的肿瘤生长”或“异常快速的肿瘤生长速率”。因此，为了澄清这一定义并更好地把握进袭性垂体瘤真正代表的意义，我们将逐一阐述这些要点。我们还将简要讨论什么是最佳的药物治疗方法。

侵袭性

如前所述，该指南提醒，侵袭性本身并不等同于进袭性肿瘤。然而，侵袭性包括在进袭性垂体瘤的定义中，因为它是不完全切除的主要决定因素。另一个值得注意的有趣点是，指南是根据放射影像学结果来定义侵袭。然而，根据放射学结果将肿瘤归类为侵袭性肿瘤可能会引起误解，因为垂体瘤向海绵窦的延伸可能是肿瘤的真实侵袭和肿瘤的扩展。的确,最初Knosp分类(分级0,1,2,3,4),后来修改的Knosp分级(3级肿瘤分到3A级和3B级肿瘤)是为了被用来预测术中观察鞍旁侵袭的可能性,由于手术结果,但不打算定义肿瘤侵袭本身。然而，将Knosp3A级、3B级或4级肿瘤标记为侵袭性肿瘤已经成为一种普遍做法，尽管从实际角度来看这可能有用，但至少应该意识到，以这种方式标记肿瘤是一种更实际的选择，而不是生物学上的现实。内镜下经蝶窦入路手术中，Knosp3A级(26.5%)、3B级(70.6%)和4级(%)肿瘤的鞍旁侵袭的百分比差异较大。此外，术中观察到在内镜下经蝶窦手术中，9.9%的Knosp2级肿瘤存在鞍旁侵袭，1.5%的Knosp1级肿瘤存在鞍旁侵袭。有趣的是，对于Knosp2级和3级肿瘤，作者还报道之间的显著差异处理观察，鞍旁侵袭的第二项研究使用内镜经蝶手术和先前的研究使用经蝶手术(9.9%vs88%Knosp2级肿瘤,37.9%vs86%Knosp3级肿瘤)。然而，这些研究中的第一个已经超过25年，因此自那时以来磁共振成像(MRI)质量的提高，以及由于经验的增加而对MRI解释的提高，可能也促成了这些重要的差异。事实上，这是另一个重要的点，当根据Knosp分级将肿瘤划分为侵袭性或非侵袭性时，因为有时将肿瘤分为Knosp2级和Knosp3A级是相当困难的，需要适当的冠状磁共振扫描同时显示颈内动脉(ICA)海绵窦上和海绵窦内的部分。此外，一方面，这种分级不能很好地评估海绵窦的向后扩张(通常在轴位更容易观察到)，另一方面，它没有考虑到蝶窦的潜在侵袭。

我们最近证实在内镜下经蝶窦手术中观察到的Knosp3A级和3B级肿瘤之间的鞍旁侵袭，存在差异。然而，在我们的研究中，这一差异比原始研究中报道的要小得多(3A级肿瘤61.5%，3B级肿瘤78.6%)。此外，在我们的研究中，我们发现总体全切除率与Knosp分级之间存在负相关(3A级肿瘤的切除率为56%，3B级肿瘤的切除率为25%)。然而，Knosp3A级和3B级功能性垂体肿瘤术后没有显示不同的缓解率，表明存在MRI上看不到的持续残留肿瘤。

肿瘤生长

将进袭性垂体瘤的定义转化为临床实践需要澄清的第二个方面是肿瘤生长，特别是如何衡量肿瘤生长，如何对肿瘤进行分类，以评估肿瘤进展和对治疗的反应。发表的指南使用“异常快速的肿瘤生长率”和“临床相关的肿瘤生长”，但由于没有足够的数据来进行明确的定义，没有对这些术语进行明确的定义。由于缺乏足够的研究来提供一个基于证据的定义，或者至少是共识，我们最近提出了这些术语的实用定义，由此我们希望能够帮助临床医生治疗进袭性垂体瘤，特别是在这些临床医生可能很少遇到此类患者的情况下。

在测量肿瘤生长方面，主要的问题是是否需要对肿瘤体积进行评估，或者是否可以测量最长的直径。Imber等人最近研究了这一问题，并得出结论，尽管垂体肿瘤在治疗后通常形状不规则，但最长直径(即一维入路)通常与容积评估(即三维入路)充分相关。事实上，中枢神经系统以外的大多数癌症已经采用了一维方法，采用修订的实体瘤疗效评价标准(RECIST)指南1.1。然而，在垂体瘤的情况下，在特殊情况下，如多灶性和骨侵袭性肿瘤，多发性或囊性肿瘤，小区域的残留肿瘤，或小的复发，作者警告说，与一维方法相比，三维方法可能会显示更高的精度。然而，在区分病情稳定和部分缓解时尤其如此，而在肿瘤进展时则不然。

尽管RECIST1.1指南在垂体肿瘤中的使用有一些局限性，但它可能是一个很好的起点，可以理解如何评估垂体肿瘤的肿瘤进展和治疗反应，类似于它们在其他癌症中的评估。关于疾病的进展，RECIST指南1.1定义了这个新病灶的出现和/或肿瘤直径之和增加≧20%(相比之下,自特定的治疗以来最小的总和记录),和进展的定义是要求绝对增加≧5毫米的总和。直径之和是工作而不是只使用一个最长的直径,因为多个病变可能存在,和最低绝对增加5毫米，需要避免过度诊断的进行性疾病的增加和可能很小,在测量误差阈值将下降20%。此外，该指南以计算机断层扫描(CT为基础，建议(为了简便和一致性)在轴向平面上测量直径，并将病变初始直径≧1cm作为可测量值。

然而，在垂体瘤的情况下，这些通常是单个病变，因此只有一个最长的直径(相对于直径之和)。在这种情况下，增加最长直径5mm可以被认为是精确的测量。当然，这一方面取决于MRI机器、层厚、序列和结果图像的质量，另一方面取决于肿瘤本身(例如，肿瘤是否被很好地勾画出来)。尽管如此,我们认为,在大多数情况下，最长的直径增加≧20%就足以把它归类为进展的疾病,但作为一项预防措施,我们建议应该有与放射科医师执行讨论MRI，对于什么是最小的准确测量的直径增加。比较难以评估的情况是，在神经外科手术后，肿瘤残留是多灶的（multiloculated）(例如，当鞍区和鞍上部分被切除，但在两侧海绵窦有肿瘤残留区域)。在这种特殊情况下，体积分析通常是不可用的，我们建议肿瘤残余应该被测量和单独考虑。

关于“临床相关肿瘤生长”的定义，我们建议，在垂体瘤中，鉴于其位置，特别是其与神经结构的接近程度，“临床相关肿瘤生长”应基于体征和症状，而不是大小的相对或绝对增长，尤其是最长的直径可能不是导致临床并发症的原因。与“临床相关肿瘤生长”相适应的情况不仅包括开始接近或压迫视交叉的肿瘤，视野缺损加重，还包括压迫海绵状窦内的颅神经。因此，诊断“临床相关肿瘤生长”时，应考虑现有的体征和症状(或肿瘤接触视交叉时预期的体征和症状)，而不考虑肿瘤是否表现为早期定义的进展性疾病。另一种情况是，垂体肿瘤可能表现为疾病的进展，但不表现为“临床相关的肿瘤生长”(例如，肿瘤向蝶窦扩展或侵袭)。

需要能够将垂体瘤归类为进袭性的最后一个定义是“异常快速的肿瘤生长速率”。这意味着能够对垂体瘤的生长速度进行分类，这是一项相当困难的任务。一般来说，这些肿瘤生长缓慢，为了评估它们的生长，ESE指南建议目前的MRI不仅应该与以前的MRI结果进行比较，也应该与以前的图像进行比较。在我们的临床实践中，当肿瘤的大小在6个月内增加20%时，我们将其划分为具有“异常快速的肿瘤生长速率”，或者如果仅提供年度MRI检查，当肿瘤的大小在12个月内增加20%时表2概括了关于垂体肿瘤中肿瘤生长的三种定义(进展性疾病、“临床相关肿瘤生长”和“异常快速的肿瘤生长速率”)。

表2对垂体瘤中肿瘤生长的定义。

术语

定义

疾病进展

最长直径增加≧20%

临床相关肿瘤生长

与肿瘤生长引起的并发症有关的新的、恶化的或即将出现的体征和症状，与肿瘤大小的相对或绝对增加无关

异常快速的肿瘤生长速率

在6-12个月内，不依赖于临床相关的肿瘤生长，最长直径或(在多灶性残余肿瘤的情况下)最长直径之和增加≧20%

最佳标准药物治疗

我们不会在这里详细讨论治疗，因为它是单独讨论的。然而，为了理解进袭性垂体瘤的定义，我们将简要讨论最佳标准药物治疗的概念。该指南指出，但“进袭性的标志是尽管采用了最佳标准治疗，与临床相关的肿瘤生长，而这需要药物治疗、手术和放疗的结合，”而在药物治疗方面，指南建议“根据目前的指南，控制肿瘤生长的最大限度地耐受剂量”。因此，该指南考虑到对肿瘤生长(进展)的影响，没有期望肿瘤大小的缩小，或对激素分泌的影响。这意味着肿瘤可能对药物治疗产生耐药性，而不被认为是具有进袭性的。第二个方面与最大耐受剂量有关。从进袭性的角度来看，如果最大耐受剂量与推荐剂量一样高或更高，这是很容易理解的。但是，如果对药物不耐受，最大耐受剂量可能小于建议剂量。例如，在泌乳素瘤中，有些患者只能耐受卡麦角林的剂量为0.25mg/周，而其他人可以耐受11mg/周。在这些不同剂量下出现肿瘤进展(鉴于手术和放疗也已采用)被认为是相当于根据当前的指南,但从生物的角度来看,在卡麦角林剂量为0.25毫克/周下出现的肿瘤进展，可能完全不同于11毫克/周的剂量下另一个进展。

进袭性垂体瘤的诊断和随访

按照ESE指南的建议，进袭性垂体瘤的诊断和随访应包括以下内容：

1）影像研究

这些检查通常用于评估肿瘤的大小、侵袭性和生长情况。如果可行，MRI通常是首选。需要不超过2-3毫米的薄层扫描。MRI序列应包括矢状位T1，冠状位T2平扫、冠状位T1和对比增强+/-轴位T1序列。对于骨质侵袭的评估，CT扫描是首选，而评估肽放射受体治疗的适用性，生长抑素受体-正电子发射断层扫描(SST-PET)-CT可能是有指证的。

随访时，每3-12个月复查一次MRI。这种频率取决于肿瘤的位置、以前的生长速率、增殖标志物和已经实施的治疗。要记住的重要一点是需要终身随访，因为肿瘤生长速率和外观都会加速，在初始诊断后许多年可能发生转移。对转移癌的筛查将在后续文章中讨论。

2）完整的内分泌评估

在诊断时，这需要诊断一个功能性肿瘤，(因此可能开始一种特定的治疗)，和识别垂体缺乏。在随访期间，ESE指南建议每3-12个月进行内分泌评估，这可能允许监测肿瘤的发展，并指导垂体缺乏症的管理。

3）神经眼科评估

鉴于我们是根据(其中绝大多数是神经眼科的)体征和症状来定义“临床相关的肿瘤生长”，我们将在这里简要讨论神经眼科的评估。我们应该注意的是，这种评估不仅对进袭性垂体瘤非常重要，而且对一般的垂体瘤也非常重要，因为这些发现可能指导治疗管理(因此将在本书的另一章进行讨论)。ESE指南没有就进袭性垂体瘤的神经眼科评估给出任何建议。在我们的实践中，当垂体肿瘤的延伸，如MRI所见，与潜在的神经眼科并发症(例如，如果病人有症状，向鞍上延伸与视交叉接触，向眼眶延伸，或延伸到海绵窦)。随访取决于最初的发现以及临床和放射影像学的演变，但通常我们的进袭性垂体瘤患者每隔3-12个月进行一次神经眼科评估。

4）组织病理学分析

另一章详细讨论组织病理学诊断；因此，在这里，我们将只

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