首选伽玛刀放射外科治疗无功能垂体腺瘤的长

本文作者:余锦秀邓印辉广州医院;本文已经发表在《Endocrine》

Yu,J.,Li,Y.,Quan,T.,Li,X.,Peng,C.,Zeng,J.,Liang,S.,Huang,M.,He,Y.,Deng,Y.:InitialGammaKniferadiosurgeryfornonfunctioningpituitaryadenomas:resultsfroma26-yearexperience.Endocrine().doi:10./s1---1

1、研究方法

81例接受首选GKRS治疗的NFPAs患者被纳入研究。纳入标准:(1)无癌症病史;(2)磁共振(MRI)提示垂体腺瘤的诊断，由治疗临床医生和放射科医生解释;(3)无激素分泌过多的证据;(4)首选治疗为GKRS治疗，肿瘤未接受手术切除或放疗；(5)已进行一次或多次临床、影像学和内分泌学评估;(6)随访时间充足(12个月)。

所有患者定期接受垂体MRI、临床及内分泌随访评价。肿瘤体积估计使用以下公式:V=(π[TRxAPxCC])/6。肿瘤进展定义为至少有20%肿瘤体积增大或肿瘤再生长。肿瘤缩小定义为肿瘤体积至少缩小20%。稳定的肿瘤被定义为肿瘤体积变化在20%以内。鞍旁侵袭定义为Knosp3级或4级。鞍上延伸定义为接近(2mm)视神经结构的肿瘤。

内分泌评估包括泌乳素（PRL）、生长激素(GH)、胰岛素样生长因子1、皮质醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)、游离三碘甲状腺素、游离甲状腺素、促甲状腺激素、促黄体生成素、卵泡刺激素、男性睾酮和绝经前女性的雌二醇水平的测量。新发的垂体机能减退的定义是在GKRS治疗后需要激素替代或任何一激素轴出现新的缺乏症。

年12月～年3月使用(Elekta公司)B型Leksell伽玛刀，年4月后使用Perfexion型伽玛刀。视神经和视交叉的最大剂量为9Gy，海绵窦侧壁的最大剂量为15Gy。主要采用4mm和8mm的小型准直器，以获得更好的适形性。

2、研究结果

2.1病例特征

表1.81例无功能垂体腺瘤患者的特征及GKRS参数

年-年例垂体瘤病人在我院行伽玛刀治疗，符合条件的81例病人入选本次研究。男性38例（46.9%），女性43例（53.1%）。中位年龄44.9岁（7.2-75.5岁）。中位随访时间67.1个月（12-.9月）。中位肿瘤体积为2.3cm3（0.1-31.3cm3）。鞍上延伸48例（59.3%），海绵窦侵犯14例（17.3%）。伽玛刀治疗前，22例（27.2%）病人视力视野受损，36例（44.4%）垂体功能低下。中位边缘剂量13Gy（8-22Gy），中位最大剂量33.3Gy（20-55Gy）。

Table2.Clinicalcharacteristicsof9NFPApatientswithGKRStreatmentfailure

表2：GKRS治疗失败的9例NFPA患者的临床特点

2.2肿瘤控制

63例(77.8%)患者肿瘤缩小，9例(11.1%)患者肿瘤稳定。GKRS治疗后，第一次观察到肿瘤出现缩小的中位时间是22.6月（5.5-.5月）。9例(11.1%)患者治疗失败。治疗失败的模式包括肿瘤再生长、肿瘤卒中和进行性囊性增大。中位治疗失败时间是82.7月（16.8-.8月）。7例（8.6%）病人伽玛刀治疗后出现新发的肿瘤卒中。中位时间是39.9月（11.5-.8月）。6例病人出现肿瘤再生长，中位时间93.4月（64.8-.8月）。7例新发卒中的病人中，3例因为没有症状定义为肿瘤控制，4例因新发卒中导致肿瘤体积增大压迫视交叉，并且出现症状加重，需要外科干预，定义为GKRS治疗失败。

图1.一例66岁NFPA病人(肿瘤体积13.7cm3)接受首选伽玛刀治疗(边缘剂量11.2Gy,中心剂量32Gy）。A.伽玛刀MR定位图像;B.首选GKRS治疗后16.8月,肿瘤出现进行性囊性增大。C.首选GKRS治疗后16.8月,MRT1平扫提示肿瘤卒中。D.手术切除后37.8月,MR提示未见肿瘤明显残留。

图2.81例病人肿瘤控制率的KaplanMeier曲线

图3.大体积（≥4cm3）的肿瘤局控率更低(p=0.)

图4.边缘剂量低(12Gy)的肿瘤局控率更差(p=0.)

1年、3年、5年、10年的肿瘤控制率分别为%、99%、95%、84%。单因素分析中，肿瘤体积(≥4cm3)，边缘剂量(12Gy)，海绵窦侵犯，鞍上延伸与治疗失败相关。年龄(≥55岁)和体积(≥10cm3)与新发垂体卒中相关。多因素分析，肿瘤体积(≥4cm3)(HR=7.,95%CI=1.-45.,P=0.)和边缘剂量(12Gy)(HR=9.,95%CI=1.-83.,P=0.)与治疗失败相关。体积(≥10cm3)与新发垂体卒中相关（HR=10.,95%CI=2.-53.,P=0.）

表4.81例接受首选GKRS治疗的NFPAs患者的内分泌结果

图5新发生垂体机能低下发生率的KaplanMeier曲线

2.3内分泌结果

GKRS治疗前，36例（44.4%）病人已有垂体功能低下，包括性腺功能低下（n=31），甲状腺功能低下（n=18），肾上腺皮质功能低下（n=12）和生长激素缺乏（n=3）。GKRS治疗后，4例病人的垂体功能低下得到恢复。45例GKRS治疗前内分泌功能正常的病人中，5例GKRS治疗后出现垂体功能低下。在这81例病人中，14例（17.3%）病人出现新发的垂体功能低下。1，3，5，10和15年的新发垂体功能低下发生率为0%，5.1%，10.2%，25.3%和30.6%。单因素和多因素分析未发现相关危险因素。

表5.81例接受首选GKRS的NFPAs患者的临床结果

2.4临床结果

GKRS治疗后，4例（4.9%）病人出现视力视野受损加重，其中3例病人因为肿瘤进展增大压迫视交叉导致视力视野损伤，1例病人因垂体卒中导致视力视野受损。GKRS后没有新发的颅神经损伤。

3、讨论

3.1手术切除的优势和限制

手术切除是大部分有症状NFPAs患者一线的治疗推荐。手术的优势在于能迅速解除肿瘤的压迫和获得病理诊断，以及肿瘤的分子生物学信息。但是由于并发症，高龄患者，首选手术切除可能不适合。对于海绵窦侵犯的肿瘤，也给手术完全切除带来挑战。手术的疗效和安全性跟神经外科医生的经验水平相关。许多小城市、落后偏远的地方缺乏有垂体瘤手术经验的神经外科医生。

3.2NFPAs的放射外科治疗

表6.首选GKRS治疗NFPAs的相关文献

辅助放疗能够控制术后残留垂体瘤的生长，能减少垂体瘤的复发。Park等报道例NFPA手术切除患者，术后早期放疗的病人10年复发率仅为2.3%，而采取“waitandsee”策略的病人高达50.5%的复发率。这项研究提示早期术后辅助放疗有助于提高肿瘤控制率。Pomeraniecetal开展多中心研究对比早期和晚期放疗治疗术后残留的NFPA患者，延迟放疗增加肿瘤进展的风险。

术后残留的NFPAs患者，GKRS10年肿瘤控制率多数在85%-92%左右，垂体功能低下发生率在9%-32%左右。但很少文献报道首选应用GKRS治疗NFPAs。既往的文献中仅有零散的病例报道。Lee等第一次系统的报道了首选应用GKRS治疗NFPAs，41例因高龄、并发症或病人选择而采用首选GKRS治疗，5年和10年的局控率分别为94%和85%。垂体功能低下率为24%。因为病例数有限，未发现与肿瘤控制相关的危险因素。而且中位随访时间偏短(48月)。日本Hasegawa等报道了16例首选应用GKRS治疗NFPAs，肿瘤局控率%。但病例数过少。

该回顾性研究报道81例首选GKRS治疗NFPAs，5年和10年肿瘤控制率达到95%和84%，新发的垂体功能低下率仅为17.3%，4例病人视力视野受损，没有新发的颅神经损伤。这是目前报道病例数最多的应用首选GKRS治疗NFPAs的研究。

3.3肿瘤控制与相关危险因素

表7.与肿瘤控制相关的危险因素

既往的文献报道，肿瘤体积和边缘剂量是影响肿瘤控制的最常见的危险因素。在一项循证指南的系统性评价中，对术后残留或复发的NFPAs，推荐单次剂量≥12Gy，5年的局控率≥90%。Lee等第一篇报道首选GKRS治疗NFPAs的文章中，中位边缘剂量12Gy，中位随访时间48个月，5年和10年的肿瘤局控率分别为94%和85%。我们这项研究中，中位剂量13Gy，中位随访时间67.1个月，5年和10年肿瘤局控率为95%和84%，与Lee报道的肿瘤局控率类似，但我们的随访时间更长，病例数更多。在我们治疗失败的这9例病人中，中位边缘剂量为10Gy(范围，9-12.8Gy)，边缘剂量大于13Gy的病人中没有出现治疗失败的情况，单因素和多因素分析证实边缘剂量＜12Gy是影响治疗失败的独立危险因素。这9例治疗失败的病人中，中位体积9.4cm3（范围2.7-21.1cm3），所有病人均是鞍上延伸。较大的肿瘤体积和鞍上延伸是影响边缘剂量过低的主要原因，因而更容易导致治疗失败。因此对于大体积的垂体瘤，如果没有手术禁忌症，应该首先行手术切除，尽可能减少肿瘤体积，更有利于GKRS对肿瘤的控制。

3.4首选GKRS治疗失败的主要模式

从年至年，例的垂体瘤在广医二院行伽玛刀治疗，其中例的病人有随访资料。经过数千份的随访MR资料学习，发现导致GKRS治疗失败的模式主要有3种：肿瘤再生长、进行性的囊性增大和肿瘤卒中。很少文献详细分析GKRS治疗垂体瘤后导致肿瘤增大的原因。肿瘤再生长是肿瘤增大最常见的原因，也是GKRS治疗失败最常见的原因。有些类型的肿瘤增大是暂时性的增大，比如暂时性的囊性增大，或者瘤内出血卒中。有些是进行性的囊性增大。此外，肿瘤的再生长、进行性囊性增大和肿瘤卒中这三者可互相并存。肿瘤的再生长可以伴随自发性的瘤内出血或者囊性增大。有些文献报道认为放疗是垂体卒中的危险因素。但这些文献均是回顾性的零散小样本病例报道。目前还没前瞻性的研究或者病例对照研究。本次研究观察到7例（8.6%）的患者GKRS后出现肿瘤瘤内出血。中位出血时间为39.9月（范围11.9-.8月）。GKRS可能会诱发垂体卒中，而垂体卒中是一把双刃剑，既可能会导致肿瘤体积迅速缩小，也可导致肿瘤体积增大，加重对周围组织的压迫，导致垂体功能低下、视力视野受损、头痛、呕吐等。因此，肿瘤卒中是GKRS治疗失败的早期模式。

3.5GKRS相关并发症

表8与GKRS治疗后新发垂体功能低下的相关危险因素

表8总结了文献报道GKRS后新发垂体功能低下的相关危险因素。本项研究中，GKRS治疗后新发垂体功能低下发生率为17.3%，但我们未发现有统计学意义的危险因素。

3.6小结

这是目前最大样本的单中心回顾性研究，评价首选GKRS治疗NFPAs的长期疗效。研究发现首选的GKRS治疗可为NFPA患者提供较高的肿瘤控制率和较低的垂体功能低下和神经并发症发生率。肿瘤控制率为88.9%，垂体功能低下发生率为17.3%，视觉功能下降发生率为4.9%。GKRS可能会诱发肿瘤卒中，导致治疗失败。肿瘤卒中是早期治疗失败的主要模式。对于部分选择的患者(如小的肿瘤、高龄、海绵窦侵袭、无视力损害)而不适合手术治疗的患者，GKRS可能是一种替代性首选治疗方法。

参考文献：

1.Hoybye,C.,Rahn,T.:AdjuvantGammaKniferadiosurgeryinnon-functioningpituitaryadenomas;lowriskoflong-term

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